Uzun Ömürlülük Mekanizmaları

0
103

İnsülin / IGF sinyal ( IIS ) ağının düşük aktivitesi laboratuvar hayvanlarında ve muhtemelen insanlarda yaşlanmanın etkilerini iyileştirebilir. Uzun ömürlü IISmutantlarında transkriptomun yeniden modellenmesi kapsamlı olarak belgelenmiş olsa da, özellikle belirli dokularda uzamış yaşam süresine katkıda bulunan nedensel mekanizmalar belirsizliğini koruyor. Uzun süredir devam eden Drosophila IISmutantında ve kontrolünde dört temel insüline duyarlı doku proteomunu karakterize edildi ve öngörülen proteomun% 44’ünü (6,085 protein) tespit edildi. Yağ birimi içerisindeki ribozomla ilişkili proteinlerin ekspresyonu mutantta azaldı ve dokuya spesifik olarak translasyonda azalma oldu. Yağ gövdesinde mitokondriyal elektron taşıma zinciri proteinlerinin ekspresyonu arttı ve böylece IIS aracılık ömrünün uzatılması için gerekli solunum arttı ve buna arabuluculuk yapmak için tek başına yeterli oldu. Proteazomal altbirimler IIS mutant bağırsağında değişen ekspresyon gösterdi ve RPN 6 proteazomal alt biriminin gut-spesifik aşırı ekspresyonu,proteazomal aktiviteyi arttırmak ve ömrünü uzatmak için yeterli iken proteazom aktivitesinin inhibisyonu, IIS aracılık ömrü ortadan kaldırdı . Çalışmalar, böylece yaşlanmayı iyileştirmek için konserde hareket eden IIS’yi düşüren hücresel süreçlerin çarpıcı şekilde dokuya özgü yanıtlarını ortaya çıkarmıştır.

Özet

Uzun süredir devam eden bir Drosophila insülin / IGF sinyalleme mutantındaki dört temel insüline duyarlı dokunun proteomik analizi, ömrünü düzenleyen önemli dokuya özel süreçleri tanımlar.

  • İnsülin / IGF sinyalleme mutantı Drosophila’nın beyni, bağırsakları, yağlı vücut ve kas dokularının proteomları profillendirilir.
  • Azaltılmış insülin / IGF sinyalleşmesine verilen yanıtlar, dokulara özgüdür ve farklı dokulardaki farklı işlemleri etkiler.
  • Artmış yağa özgü mitokondriyal biyojenez ve solunum hem ömrünü uzatmak için gereklidir ve yeterlidir.
  • Bağırsağa özgü artan proteazomal montaj ve aktivite hem ömrünü uzatmak için gereklidir hem de yeterlidir.

Laboratuvar model organizmalarında oldukça evrimsel olarak korunmuş olan insülin / IGF benzeri sinyalizasyon (IIS) ağının aktivitesinin azaltılması, ömrünü uzatabilir, daha yaşlılarda işlevini sürdürür ve düzeltir. Dahası, IIS ağının indirgenmiş aktivitesi, ileri yaşlara göre insan hayatta kalması ile ilişkilendirilmiştir. IIS ağ etkinliğinin azaltılmasının tam olarak yaşlanmanın etkilerini azalttığını anlamak, insanlarda yaşlanmayla ilişkili hastalıkların önlenmesinin önünü açabilir.

IIS ağı, gelişme, büyüme, metabolizma, stres direnci, çoğalma ve ömrü de içeren birden fazla işlemi düzenleyen besin madde bulunabilirliği, büyüme faktörleri ve stres sinyallerine tepki verir. Bu oldukça pleiotropik fenotipler, yaşlanmayı özel olarak iyileştiren ve dolayısıyla mutlaka istenen pleiotropik etkilerden ayrı olup olmayacaklarını anlamak için mekanizmaların saptanmasını zorlaştırmaktadır.

Uzun ömürlü IIS mutantları, hedef transkripsiyon faktörlerinin aktivitesinin değişmesinin bir sonucu olarak RNA transkript ekspresyonunun majör ve dokuya özgü bir yeniden düzenlenişini göstermektedir. Gelen Caenorhabditis elegans ve Drosophila,tek Forkhead Boxo, Foxo, transkripsiyon faktörünün (DAF-16 ve dFOXO sırasıyla) ömrü (Kenyon genişletmek için körleştirilmiş IIS için gerekli olan ve diğerleri. In Drosophila , dFOXO indirgenmiş IIS diğer fenotipleri . Bu nedenle, içinde Drosophila , dfoxobağımlılık potansiyel IIS mutantlarının neden olduğu birçok fenotipleri gelen uzun ömürlü nedensel değişiklikleri gen ekspresyonunun en azından bazı triages ve ilgili mekanizmaların bulunması kolaylaşmaktadır.

RNA transkriptomunun profillemesi, C. elegans’daki IIS mutantlarında yaşlanmayı iyileştiren genleri ve moleküler mekanizmaları tanımlad. Farklı model organizmalar arasında uzun ömürlülükle tutarlı bir şekilde ilişkili olan iki işlevsel imzadır. C. elegans’daki genel olarak RNA profili , bütün solucanlar üzerinde gerçekleştirildi ve potansiyel olarak dokuya özgü mekanizmaları saptanmadı bıraktı. Ayrıca, transkripsiyon sonrası mekanizmalar geniş bir yelpazede proteinlerin ekspresyonunu değiştirebilir. Transkriptomdaki ifade seviyeleri ile proteomun% 40 ila% 84’ü arasında değişen korelasyon.

IIS’nin dokuya özgü modülasyonu solucan, Drosophila ve farede ömrünü uzatabilir. Farelerde koşullu elenme modelleri ve insanlarda yapılan çalışmalar, azaltılmış IIS için gen ifadesinin yanıtlarının dokuya spesifik olduğunu ortaya koymuştur. Yakın zamanda, IIS mutantlarında RNA ekspresyonunun dokuya spesifik, global düzenlenmesi, Drosophila bağırsak ve yağ gövdesinde ve C. elegans’daki nöronlarda. Bununla birlikte, ana omurgasız modeli organizmalarındaki bireysel dokuların proteomik profillemesi, küçük boyutları ve başlangıç ​​materyalinin büyük miktarlarının gerekliliği nedeniyle sınırlıdır . Drosophila veC. elegans , vahşi tip Drosophila proteomuna yönelik ilk araştırmalar , protein kompleksitesi düşük ve daha fazla derinlik elde etmek için subselüler veya biyokimyasal fraksiyonlamayı kullanarak protein tanımlamaya odaklanmıştır. Kütle spektrometrisindeki son gelişmeler, numune hazırlama teknikleri ve veri analizi, yakın komple proteomların ve proteomik ekspresyon profillemesinin nicelleştirilmesine izin vermektedir. Bu yeni gelişmeler av tüfeği proteomikleri için gereken başlangıç ​​materyali miktarını azalttı ve IIS’nin zayıflatılmış IIS’nin bireysel sinek dokularının proteomunu nasıl etkilediğini araştırmak ve böylece yaşlanmanın etkilerini hafifleten aday mekanizmaları tanımlamak için bir fırsat yarattı.

Bu çalışmada, IIS mutant Drosophila’nın dokuya spesifik proteomlarındaki değişikliklerive kilit dFOXO transkripsiyon faktörünün çıkarılmasına verdiği yanıtları inceledik.İnsüline duyarlı dört temel doku, beyin, bağırsak, yağlı vücut ve kas gibi konuları kapsıyor. IIS’deki sistemik bir azalmaya verilen yanıtların çoğunluğu dokuya özgü özelliklere sahipti ve bunların% 60’ı önceki transkripsiyonel araştırmalarda saptanmadı. Ribozom ve mitokondriyal elektron taşıma zinciri ile ilişkili proteinler yağ gövdesinde farklı şekilde eksprese edildi ve translasyonda bir azalmaya ve mitokondriyal solunumu arttırdı. Bağırsak, proteazom-ubikitin aracılı katabolizmanın bir proteomik imzasını gösterdi ve yüksek proteazomal montaj ve aktivite ile ilişkili bulundu. IIS mutantlarının uzun ömürlü olması için sırasıyla yağ gövdesinde ve bağırsakta artmış solunum ve proteazom aktivitesi gerekiyordu. Önemlisi, yağ bünyesindeki mitokondriyal biyogenezin manipülasyonu ve bağırsaktaki proteazomal aktivite, her biri vahşi tip sineklerde ömrünü uzatabilir. Dokuya spesifik proteomik analizimiz, bir organizmanın tek tek dokularının, azaltılmış IIS’ye yanıt olarak tüm organizmanın yaşlanmasını iyileştirmek için çeşitli dokuya spesifik tepkiler yoluyla nasıl uyumlu olarak hareket edebileceğini ortaya koymuştur.

CEVAP VER

Please enter your comment!
Please enter your name here